原创FindingSchool12-10 18:40

摘要: 控制昼夜节律机制,换而言之,即生物钟。

北京时间10月2日17时30分许,瑞典卡罗琳斯卡医学院在斯德哥尔摩宣布,将2017年诺贝尔生理学或医学奖授予美国遗传学家杰弗里·霍尔(Jeffrey C. Hall), 迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)以及迈克尔·杨(Michael W. Young),以表彰他们在发现控制昼夜节律机制的发现。控制昼夜节律机制,换而言之,即生物钟。



简单来说,就是他们发现了生物钟是怎么运作的。虽然关于生物钟运作机制的实验都是在果蝇中进行的,但是在其他多细胞生物中(包括人类),也遵循同样的机制。



内部时钟基因的识别


上世纪70年代,美国科学家塞莫尔·本泽尔和他的学生罗纳德·科诺普卡想要知道是否可能找出控制了果蝇昼夜节律的基因。他们发现,一种未知基因的突变会打破果蝇的正常昼夜节律。他们将这一基因称作“节律基因”。但这一基因如何能够影响昼夜节律呢?


今年的诺贝尔奖获得者们同样从事果蝇研究,他们正是致力于弄清这种机制是如何发生作用的。在1984年,杰弗里·霍尔以及迈克尔·罗斯巴什在美国波士顿的布兰迪斯大学紧密协作,成功分离出节律基因。他们两人随后发现一种受到昼夜节律控制的特殊蛋白质“PER”,其会在夜晚积累并在白天降解。


因此,也就是说,PER蛋白质的水平存在24小时的周期性起伏,与昼夜节律相一致。





一种自我调节的时钟机制


接下来的一项关键目标是要理解这种昼夜周期的蛋白质浓度起伏是如何被产生并维持的?杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什做了一个假设,假设PER蛋白质的作用是抑制节律基因的活动。他们设想,通过一条抑制反馈回路,PER蛋白质就能够阻止其自身的合成,从而在一个连续的昼夜周期中形成节律。



经过简化的图示,显示的是节律基因的反馈调节机制。本图展示的是24小时周期内发生的一系列不同事件


这一模型总体相当成功,但是仍然有一些问题需要解决。为了抑制节律基因的活动,由细胞质产生的PER蛋白质必须能够抵达细胞核,因为那里才是存储遗传物质的地方。


杰弗里·霍尔和迈克尔·罗斯巴什的工作表明,细胞核内的PER蛋白质的含量在夜间上升,但它究竟是如何进入的?在1994年,迈克尔·杨发现了第二种节律基因,这一基因能够产生TIM蛋白,其同样是产生正常昼夜节律的必要成分。


通过一系列工作,杨证明了当这两种蛋白质相互结合时,它们能够进入细胞核并发挥作用,抑制节律基因的活动并关闭抑制反馈回路。


昼夜节律钟分子组成的简单图示


这种调节反馈机制解释了这种细胞内蛋白水平出现变动的原因,但问题仍然存在,是什么控制了这种变动的频率?迈克尔·扬确定了另一个基因doubletime(dbt),能编码导致PER蛋白积累的DBT蛋白。这为解释蛋白质水平变动如何与24小时周期密切吻合提供了线索。


三位获奖者的发现建立了关键的生物钟机制原理。在接下来许多年里,生物钟机制的其他分子结构得到了阐释,解释了该机制的稳定性和功能。例如今年这三位获奖者鉴别出了周期基因激活所需的其他蛋白质,并阐明了光照为何能与生物钟保持一致的机制。


生物钟参与并适应了人类一天中不同阶段的生理功能。我们的生物钟能帮助调节睡眠模式、反馈行为、荷尔蒙释放、血压和体温。


在人类复杂的生理机制中,生物钟在许多方面扮演着重要角色。我们现在知道,包括人类在内的一切多细胞生物体,都是用相似的机制来控制生理节律。我们的基因中有很大一部分受到生物钟的影响,由此形成了非常精密的、适应一天中不同阶段的节律。由于三位获奖者的发现,节律生物学已经发展成为一个影响巨大,并非常活跃的研究领域,对人类的健康有重要的启示。


更清楚的了解睡眠规律

睡眠规律是最为明显的生物钟特征,而生物钟也很早的被用于这方面的研究。关于此研究,最近有科学家得出了早睡早起并不适合所有人的结论。具体来讲,虽然每个人都有生物钟,但每个人身体的情况不一样,生物钟的情况也并不相同。比如,有一些人是习惯早睡早起的,而有一些人则习惯晚睡晚起,这两种人就有时间差,我们每个人内在的生物钟可能就存在这样的时间差。


如果你强迫你一个习惯于晚睡晚起的人早睡,这对于他来说是件非常痛苦的事情,因为他在应该醒着的时候睡觉,这样会使他感到不舒服,且对他的身体健康并不好。已有研究证明遵循生物钟很重要,人体内的生物钟,在一天之中的不同时段,对我们的生理功能进行着非常精准的调节。我们应该遵从自己体内的生物钟来工作和休息,而不是按照统一的标准,通俗的讲就是该睡觉时睡觉,该休息时休息。


使治疗癌症事半功倍

除了让你在该睡觉时睡觉,该休息时休息,生物钟还有其他的意义以及应用。近日有专家称,如果根据人体的不同生物钟,进一步进行研究,很有可能治愈疑难杂症甚至癌症,利用生物钟使治疗达到事半功倍的效果。生物钟可用于癌症者的化疗,因为细胞的分裂和增殖也是有昼夜节律的,而癌细胞本身的生物钟是相对较差的,所以癌细胞就会全天候处于较高的增殖分裂状态。所以在正常的细胞分裂最少的时候进行化疗,就可实现最大限度的发挥药效且产生最小的副作用,因为这时对正常细胞的影响最小。


同理生物钟还可运用到农药杀虫方面,因为有研究发现,农田杀虫剂在不同的时间段杀虫效果并不同,这也是因为害虫的抵抗效力受到生物钟影响,因此选在害虫抵抗效力差的时候杀虫同样会达到事半功倍的效果。


生物钟难被调控但可被影响

虽然生物钟理论在某些领域已达到应用,但如何精准的调控生物钟,我们现在似乎还没有更多的办法。因为单细胞蓝绿藻的生物钟模型中很多调控细节都没弄明白,更何况是人类这个复杂而又高等的动物呢。而另一方面,生物钟却很容易收到影响。比如,当我们喝了咖啡之后,在平时该睡觉的时候并没有睡意,或是在吃了某些感冒药之后,总是会有想睡觉的感觉,这都是生物钟收到影响的结果。生物钟可以够感受到温度、饮食等的变化,这些信息能够导引机体内置生物钟,从而改变其基因的表达。




人物简介


杰弗里·C·霍尔


1945年生于美国纽约。1971年,他在华盛顿大学获得遗传学博士学位,随后在加州理工学院做博士后(1971~1973)。1974年,他加入迈克尔·罗斯巴什的研究小组,并参与了果蝇周期基因的克隆。2002年,他称为缅因大学任生物学教授,并于2009年退休。此外,在一次造访南北战争的战场之后,他对历史产生了浓厚的兴趣,并在2003年出版了一本关于葛底斯堡战役的专著。



迈克尔·罗斯巴什


遗传学家和时间生物学(又称生物钟学)专家,于1944年出生于美国堪萨斯城。1970年,他在麻省理工学院获得博士学位。接下来三年里,他在苏格兰的爱丁堡大学做博士后。从1974年开始,他在美国布兰代斯大学和霍华德·休斯医学研究所任职。1984年,他和杰弗里·霍尔的研究小组克隆了果蝇的周期基因,并在1990年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路概念。1998年,他们在果蝇中发现了周期基因和时钟基因。



迈克尔·杨


美国遗传学家。1949年出生在美国迈阿密。1975年,他在美国德克萨斯大学奥斯汀分校获得博士学位。1975年到1977年,他在斯坦福大学做博士后。1978年起,他一直任职于美国洛克菲勒大学,后来成为该校副校长。




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